一、藥物雜質的介紹
任何影響藥物純度的物質統(tǒng)稱為雜質。雜質的研究是藥品研發(fā)的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。
由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有很大關系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。
藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類：
1、有機雜質、無機雜質及殘留溶劑
有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。 無機雜質是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，這些雜質通常是已知的。主要包括：反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑，其研究可參考有機溶劑殘留量研究的技術指導原則。對映異構體雜質屬于雜質范疇，有關此類雜質的研究將在手性化合物研究指導原則中另行規(guī)定，本指導原則不作重復討論。生產過程中引入的外來污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文討論范疇。
2、按照其來源，雜質可以分為工藝雜質（包括：合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等）、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。
3、按照其毒性分類，雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。
另外，雜質還可按其化學結構分類，如其它甾體、其它生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。
二、藥物雜質分析方法
分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性，因此，在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。
1、有機雜質的分析方法
有機雜質的檢測方法包括化學法、光譜法、色譜法等，因藥物結構及降解產物的不同采用不同的檢測方法。通過合適的分析技術將不同結構的雜質進行分離、檢測，從而達到對雜質的有效控制。隨著分離、檢測技術的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術與靈敏、穩(wěn)定、準確、適用的檢測手段相結合，幾乎所有的有機雜質均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測。
在質量標準中，目前普遍采用的雜質檢測方法主要為高效液相色譜法（High PerformanceLiquidChromatography；HPLC）、薄層色譜法（Thin Layer Chromatography；TLC）、氣相色譜法（GasChromatography；GC）和毛細管電泳法（CapillaryElectrophoresis；CE）。應根據藥物及雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求等確定適宜的檢測方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質分析時，應注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證，如，HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補充，HPLC不同檢測器檢測結果的相互補充等。
2、無機雜質的分析方法
無機雜質的產生主要與生產工藝過程有關。由于許多無機雜質直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產工藝本身的情況，了解藥品中無機雜質的情況對評價藥品生產工藝的狀況有重要意義。對于無機雜質，各國藥典都收載了經典、簡便而又行之有效的檢測方法。對于成熟生產工藝的仿制，可根據實際情況，采用藥典收載的方法進行質量考察及控制。對于采用新生產工藝生產的新藥，鼓勵采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜-質譜（ICP-MS）等分析技術，對產品中可能存在的各類無機雜質進行定性、定量分析，以便對其生產工藝進行合理評價，并為制定合理的質量標準提供依據。
通常情況下，不揮發(fā)性無機雜質采用熾灼殘渣法進行檢測。某些金屬陽離子雜質（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進行控制。因在藥品生產中遇到鉛的機會較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬限度。如，需對某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測到的金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經典比色法（如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質）。雖然，重金屬檢查法可同時檢測砷，但因其毒性大，且易帶入產品中，故需采用靈敏度高、專屬性強的砷鹽檢查法進行專項考察和控制，各國藥典收載的方法已歷經多年驗證，行之有效，應加以引用。 由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來源于生產中所用的干燥劑、催化劑或pH調節(jié)劑等，考察其在產品中的殘留量，可反映產品純度，故應采用藥典中的經典方法進行檢測。如生產中用到劇毒物（如，氰化物等），須采用藥典方法檢測可能引入產品中的痕量殘留物。 對于藥典尚未收載的無機雜質（如，磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等）的檢測，可根據其理化特性，采用具有一定專屬性、靈敏度等的方法，如，離子色譜法、原子吸收分光光度法、比色法等。
3、有機雜質的定量方法
有機雜質的檢測一般多采用HPLC法，有時也采用TLC、GC等其它方法。
如，采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法有：
①外標法（雜質對照品法）；
②加校正因子的主成分自身對照法；
③不加校正因子的主成分自身對照法；
④峰面積歸一化法。
